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KETAMINA INTRAVENOSA PEROPERATORIA Y PARA TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO

Dr. Borja Mugabure Bujedo
FEA Anestesiología, Unidad del dolor. Hospital Universitario Donostia-San Sebastián

INTRODUCCIÓN

La ketamina es uno de los medicamentos más antiguos utilizados por los anestesiólogos ya que ha estado en uso clínico durante más de 50 años. En los últimos tiempos, ha habido un resurgimiento en su uso dentro y fuera del quirófano, ya que se ha mostrado prometedor para el tratamiento del dolor crónico, la depresión y el síndrome de dolor regional complejo (1).

Perioperatoriamente, la ketamina se ha convertido en uno de los agentes de primera línea cuando los pacientes no responden a dosis crecientes de opioides o tienen contraindicaciones para dosis altas, y la anestesia regional no es una opción, aunque la evidencia sobre cómo y cuándo usarla se ha mantenido en un contexto ambiguo. La ketamina tiene una multitud de acciones farmacológicas que incluyen antagonismo en el receptor N-metil-D-aspartato, potenciación de la inhibición del sistema nervioso central mediada por el ácido γ-amino butírico, unión a los receptores opioides μ, δ y κ, también aumentando la norepinefrina , dopamina y niveles de serotonina e interaccionando con receptores colinérgicos, el sistema purinérgico, los canales de calcio y los canales de potasio. Finalmente, la ketamina puede bloquear los canales de sodio al igual que los anestésicos locales.

Clínicamente, la ketamina actúa como un analgésico, anestésico disociativo, broncodilatador, antiinflamatorio, neuroprotector y antidepresivo. Los efectos adversos se observan con frecuencia en dosis más altas, como incremento de la presión intraocular, taquicardia, fenómenos de despertar como alucinaciones, sueños, delirio, psicosis, confusión grave, náuseas, vómitos, erupción cutánea o hiperglucemia, y solo a largo plazo puede aparecer tolerancia o dependencia psicológica. Sin embargo, la aplicación de dosis bajas generalmente es bien tolerada y, cuando se usa en combinación con opioides, produce efectos ahorradores de los mismos junto con una reducción de los efectos adversos relacionados con dichos fármacos. A largo plazo, la ketamina incluso puede ayudar a prevenir el dolor crónico, aunque este concepto aún está en debate (2).

KETAMINA EN DOLOR AGUDO

Las Directrices Consensuadas sobre el Uso de Ketamina Intravenosa (IV) para el Manejo del Dolor Agudo, elaboradas por un panel de expertos de la Sociedad Estadounidense de Anestesia Regional y Medicina del Dolor, la Academia Estadounidense del Dolor y la Sociedad Americana de Anestesiología, difícilmente podrían publicarse en un momento más apropiado como el actual (3). Las pautas surgen cuando luchamos por implementar regímenes analgésicos multimodales y, al menos en los Estados Unidos, enfrentarnos a una crisis de opioides compleja y sin precedentes. Cómo hemos llegado a este punto muerto difícil y por qué luchamos contra el uso de opioides en el manejo del dolor en primer lugar serían las cuestiones principales a valorar y difíciles de clarificar. A primera vista, uno podría pensar que el manejo del dolor agudo después de la cirugía es sencillo, pero nada más lejos de la realidad. Sabemos en gran medida qué procedimientos son dolorosos y tenemos herramientas para ayudar a identificar a los pacientes que probablemente experimenten dolor posquirúrgico severo. Pero a pesar de que tenemos a nuestra disposición una amplia gama de modalidades terapéuticas en todo el mundo, el dolor agudo postoperatorio (DAPO) sigue infratratado, por un cúmulo de factores culturales, emocionales, contextuales, organizativos y logísticos (4).

El comité de redacción de este artículo de revisión sobre el uso de ketamina en el dolor agudo (3), ha destacado las deficiencias en la investigación publicada y la falta de estudios más sólidos, específicamente, la falta de ensayos clínicos disponibles para definir su perfil de eficacia/tolerabilidad en entornos quirúrgicos y poblaciones específicas de pacientes. Sus recomendaciones se han basado en dar respuestas a 6 preguntas claves:

• Pregunta nº 1: ¿Qué pacientes y condiciones de dolor agudo deben considerarse para el tratamiento con ketamina?
En general, llegamos a la conclusión de que las infusiones subanestésicas de ketamina deben considerarse para pacientes sometidos a cirugía dolorosa (recomendación de grado B, nivel de certeza moderado). La ketamina se puede considerar para pacientes dependientes de opioides o pacientes tolerantes a opioides sometidos a cirugía (recomendación de grado B, bajo nivel de certeza). Debido a que la evidencia se limita a series de casos clínicos, así como a la experiencia clínica del comité, la ketamina puede considerarse para pacientes dependientes de opioides o pacientes con opioides con dolor relacionado con la anemia de células falciformes (recomendación de grado C, bajo nivel de certeza). Para los pacientes con apnea del sueño, la ketamina puede considerarse como un complemento para limitar los opioides (recomendación de grado C, bajo nivel de certeza).

• Pregunta nº 2: ¿Qué rango de dosis se considera subanestésico y cómo la evidencia apoya la dosificación en este rango para el dolor agudo?
Recomendamos que las dosis de ketamina en bolo no superen los 0,35 mg / kg, y las infusiones para el dolor agudo en general no superen los 1 mg / kg por hora en entornos sin control intensivo de monitorización, pero también reconocemos que las diferencias farmacocinéticas y farmacodinamias individuales, también como otros factores (por ejemplo, la exposición previa a la ketamina), puede justificar una dosificación fuera de este rango. Los efectos adversos de la ketamina evitarán que algunos pacientes toleren dosis más altas en situaciones de dolor agudo y, a diferencia de la terapia para el dolor crónico, pueden ser necesarias dosis más bajas (es decir, 0,1 a 0,5 mg / kg por hora) para lograr un equilibrio adecuado de analgesia y efectos adversos (recomendación grado C, moderado nivel de certeza).

• Pregunta nº 3: ¿Cuál es la evidencia para apoyar las infusiones de ketamina como complemento de los opioides y otras terapias analgésicas para la analgesia perioperatoria?
En general, llegamos a la conclusión de que existe evidencia moderada que respalda el uso de dosis subanestésicas de bolo de ketamina IV (hasta 0,35 mg / kg) e infusiones (hasta 1 mg / kg por hora) como complementos de los opioides para la analgesia perioperatoria (recomendación de grado B, nivel moderado de certeza).

• Pregunta nº 4: ¿Cuáles son las contraindicaciones para las infusiones de ketamina en el contexto del manejo del dolor agudo, y valorar si difieren de las configuraciones de dolor crónico?
La evidencia indica que se debe evitar la ketamina en individuos con embarazo o psicosis activa (evidencia de grado B, nivel de certeza moderado) y enfermedad cardiovascular mal controlada (evidencia de grado C, nivel de certeza moderado). Para la disfunción hepática, la evidencia apoya que las infusiones de ketamina deben evitarse en personas con enfermedad grave (p. Ej., Cirrosis) y usarse con precaución (es decir, con el visto bueno de las pruebas de función hepática antes de la infusión y durante el periodo entre las infusiones con vigilancia por si existieran elevaciones) en personas con enfermedad moderada (evidencia de grado C, bajo nivel de certeza). La evidencia indica que se debe evitar la ketamina en individuos con presión intracraneal elevada y presión intraocular elevada (evidencia de grado C, bajo nivel de certeza).
No varían las precauciones respecto al dolor crónico, salvo la aparición de cistitis asociada a su uso en el tiempo.

• Pregunta nº 5: ¿Cuál es la evidencia para apoyar la ketamina no parenteral para el manejo del dolor agudo?
Sobre la base de una revisión de estos estudios, llegamos a la conclusión de que el uso de ketamina intranasal es beneficioso para el tratamiento del dolor agudo, ya que proporciona no solo analgesia eficaz sino también amnesia y sedación durante los procedimientos. Los escenarios particulares en los que se debe considerar incluyen individuos para los cuales el acceso de IV es difícil y los niños que se someten a procedimientos dolorosos (recomendación de grado C, nivel de certeza de bajo a moderado). Para la ketamina oral, la evidencia es menos sólida, pero los estudios pequeños y los casos clínicos anecdóticos sugieren que puede proporcionar un beneficio a corto plazo en algunos individuos con dolor agudo (recomendación de grado C, bajo nivel de certeza).
La ketamina intranasal (ESKETAMINA) tiene aprobación FDA para la depresión mayor.

• Pregunta nº6: ¿Hay evidencia que respalde la analgesia con ketamina IV controlada por el paciente (ACP) para el dolor agudo?
En general, llegamos a la conclusión de que la evidencia es limitada en beneficio de la ketamina administrada por IV-ACP como único analgésico para el dolor agudo o perioperatorio (recomendación de grado C, bajo nivel de certeza). Concluimos, sin embargo que la evidencia moderada apoya el beneficio de la adición de ketamina a un régimen IV-ACP basado en opioides para el manejo del dolor agudo perioperatorio (recomendación de grado B, nivel de certeza moderado).

La dosis y el modo de uso de ketamina sugeridos en las presentes directrices difieren de los utilizados en el reciente estudio PODCAST, que utilizó un solo bolo de dosis altas de ketamina antes de la incisión en pacientes ancianos y encontró una mayor incidencia de delirio posoperatorio sin beneficio en términos de dolor. (5) En contraste, los estudios con un tamaño de muestra mucho más pequeño donde se añadió ketamina en dosis bajas a los opioides postoperatorios muestran solo una pequeña disminución en la intensidad del dolor pero una reducción sustancial de opioides y efectos adversos relacionados como náuseas y vómitos postoperatorios. (6) (Ver TABLA 1)

Tabla nº1: DOSIS RECOMENDADA DE KETAMINA PARENTERAL EN LA PRÁCTICA CLÍNICA (1,3)

KETAMINA EN DOLOR CRÓNICO

En las últimas 2 décadas, el uso de infusiones de ketamina por vía intravenosa como tratamiento para el dolor crónico se ha incrementado dramáticamente, con una amplia variación en la selección de pacientes, la dosificación y en la monitorización. Esto ha llevado a un aumento de llamadas de varias fuentes para el desarrollo de directrices de consenso. En noviembre de 2016, los consejos de administración de la Sociedad Americana de Anestesia y Medicina del Dolor y, poco después, la Academia Americana de Medicina del Dolor aprobaron el encargo para desarrollar pautas de consenso. A fines de 2017, el documento completo se envió a los Comités de la Sociedad Americana de Anestesiología y medicina del dolor y estudiaron los estándares y parámetros de práctica, después de lo cual se realizaron modificaciones adicionales. Los miembros del panel fueron seleccionados por el presidente del comité y ambos consejos de administración en función de su experiencia en la evaluación de ensayos clínicos, la experiencia en investigación y la experiencia clínica en el desarrollo de protocolos y el tratamiento de pacientes con ketamina. Las preguntas fueron desarrolladas por el comité, y los grupos responsables de abordar cada una de ellas consistieron en módulos compuestos de 3 a 5 miembros del panel además del presidente del comité. Una vez que se logró un consenso preliminar, las secciones se enviaron a todo el panel y se realizaron nuevas revisiones. Además de las directrices de consenso, se realizó una revisión narrativa exhaustiva (1).

Se prepararon alineamientos de consenso para las siguientes áreas: indicaciones; contraindicaciones; si hubo evidencia de una relación dosis-respuesta, o un rango de dosis mínima o terapéutica; si la ketamina oral u otro antagonista del receptor de N-metil D-aspartato fue una opción de tratamiento razonable como alternativa de las infusiones; requisitos de pruebas médicas pre-infusión; configuraciones y personal necesario para administrar y monitorizar el tratamiento; el uso de medicamentos preventivos y de rescate para tratar los efectos adversos; y lo que constituye una respuesta positiva al tratamiento. El grupo pudo llegar a un consenso sobre todas las preguntas.

1. Procedimientos de dolor crónico:

Para el dolor por lesión de la médula espinal, existen pruebas débiles que apoyan las infusiones de ketamina (0,42 mg/kg por hora a 0,4 mg/kg con un rango de 17 minutos a 5 horas durante 7 días consecutivos) para las mejorías a corto plazo del dolor. Para el SDRC, hay pruebas moderadas que apoyan las infusiones de ketamina (22 mg/h durante 4 días o 0,35 mg/kg por hora durante 4 horas diarias durante 10 días) para proporcionar mejorías en el dolor hasta por 12 semanas. Para el dolor neuropático mixto, la NPH, la fibromialgia, el dolor por cáncer, el dolor isquémico, la migraña y el dolor lumbar, hubo pruebas débiles o nulas de que apoyara el uso las infusiones de ketamina para la mejoría inmediata del dolor. No hubo pruebas que apoyaran las infusiones de ketamina para las mejorías intermedias o a largo plazo del dolor, con exclusión del CRPS .

La ketamina se considera a menudo en el tratamiento de dolor por cáncer refractario, aunque las pruebas actuales son insuficientes para permitir llegar a una conclusión sobre su efectividad. Los ensayos controlados aleatorios pequeños (ECA) pudieron mostrar que el agregado de ketamina mejora la efectividad de la morfina. También hay informes de casos que muestran analgesia efectiva en el dolor neuropático refractario relacionado con el cáncer mediante infusiones intratecales de ketamina, aunque el perfil de seguridad y la neurotoxicidad potencial no están claros.

2. Efectos adversos y fisiopatológicos:

Efectos cardiovasculares y pulmonares: Las revisiones han observado que la ketamina tiene un efecto inotrópico negativo y una estimulación indirecta simultánea del sistema nervioso simpático, que se debe a la liberación sistémica de catecolaminas, inhibición del nervio vago, inhibición de la recaptación de norepinefrina en los nervios periféricos y otros mecanismos. En el sistema pulmonar, la ketamina causa broncodilatación que parece deberse a las catecolaminas circulantes. Los reflejos faríngeos y laríngeos se conservan en su mayoría, al igual que la función respiratoria, y hay un aumento de las secreciones.

Efectos de la médula espinal: Varios estudios en animales sugieren que la ketamina puede causar cambios patológicos cuando se administra intratecalmente. Actualmente, el uso de ketamina intratecal está listado como un adyuvante de sexta línea para ser usado en conjunto con otros analgésicos neuraxiales en individuos con cáncer refractario u otras condiciones de dolor crónico terminal.

Efectos Psicomiméticos Adversos: Las revisiones y los metanálisis de la ketamina perioperatoria han llegado a diferentes conclusiones con respecto a los efectos psicomiméticos adversos de la ketamina, incluidas las alucinaciones, los trastornos visuales, los sueños desagradables y la disforia, cuando se utiliza en dosis subanestésicas.

Efectos hepáticos, genitourinarios y gastrointestinales: Existen pocos estudios que aborden directamente los temas de hepatotoxicidad y cistitis con el uso de ketamina subanestésica. Los datos deben extrapolarse a partir de estudios con animales y estudios con consumidores de ketamina. En los seres humanos, la incidencia de hepatotoxicidad y cistitis puede aumentar con dosis más altas y exposición repetida, aunque los niveles de enzimas hepáticas vuelven a la normalidad después de la interrupción del fármaco.

La cistitis inducida por la ketamina se ha documentado principalmente en personas que abusan de ella por lesión del epitelio urotelial. Se desconoce el umbral de toxicidad de la ketamina (dosis, frecuencia y tiempo de administración). Hasta el momento se ha descrito la aparición de sintomatología­ a los 24-31 meses de un consumo ­mínimo de 3 veces a la semana y a los 5-6 meses de un consumo diario. Típicamente se presenta como hematuria dolorosa, disuria, frecuencia y dolor post-micción. El tratamiento más eficaz comienza con el cese del uso de ketamina y también puede consistir en agentes protectores de la mucosa como el ácido hialurónico o fármacos anticolinérgicos. La enfermedad más grave puede requerir una intervención quirúrgica.

3. Conclusiones:

La evidencia apoya el uso de ketamina para el dolor crónico, pero el nivel de evidencia varía según la condición y el rango de dosis. La mayoría de los estudios que evaluaron la eficacia de la ketamina fueron pequeños y no estaban controlados y no fueron doble ciego o se aleatorizaron de manera ineficaz. Los efectos adversos fueron pocos y la tasa de efectos adversos graves fue similar al placebo en la mayoría de los estudios, con dosis más altas e infusiones más frecuentes asociadas con mayores riesgos. El grupo de patología de síndrome de dolor regional complejo, fue el más estudiado con una mejoría entre 4-12 semanas.

Como siempre, se necesitan estudios más amplios, que evalúen una variedad más amplia de afecciones, para cuantificar mejor la eficacia, mejorar la selección del paciente, refinar el rango de dosis terapéuticas, determinar la efectividad de las alternativas de ketamina no intravenosa y desarrollar una mayor comprensión de los riesgos a largo plazo de los tratamientos repetidos.

CONCLUSIONES GLOBALES

En resumen, la ketamina reaparece como una herramienta útil en el campo de la medicina para el dolor perioperatorio, y la relación riesgo-beneficio en dosis bajas parece ser favorable en la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, puede ser una estrategia valiosa para ayudar con varios aspectos de la actual crisis de opioides.

La ketamina puede tener un valor considerable en la reducción de las dosis de opioides peroperatorios, y podría reducir el uso a largo plazo después de la cirugía. Actualmente no hay evidencia que apoye esta última idea, y se necesitan con urgencia ensayos que evalúen si la administración de dosis bajas de ketamina u otras estrategias de ahorro de opioides, tienen el potencial de mejorar los resultados a corto plazo y disminuir el número de personas que mantienen el uso o dependencia de opioides a largo plazo.

En cuanto a la tendencia actual en el manejo del dolor perioperatorio, la ketamina tiene el potencial de convertirse en un pilar central tanto para reducir nuestra dependencia de los opioides parenterales como para acelerar la transición hacia un uso más generalizado de la analgesia perioperatoria multimodal.

Desde la perspectiva de la práctica clínica, la ketamina oral tiene un potencial de abuso significativo y un alto valor en la calle. Por estas razones, en pacientes con antecedentes de abuso o que están en alto riesgo, los riesgos de prescribirlo crónicamente en un entorno comunitario deben ser sopesados contra los beneficios potenciales, y se debe utilizar una vigilancia adecuada, similar a la que se realiza en pacientes con terapia opiácea crónica. También se deben realizar más investigaciones sobre los efectos a largo plazo de la ketamina en terapias alternativas.

El uso de la ketamina se ha disparado para el dolor crónico y la depresión, pero muchas preguntas siguen sin respuesta.

En conclusión, a pesar de sus inconvenientes, la ketamina sigue siendo un instrumento poderoso y poco costoso para los profesionales que tratan el dolor agudo. Creemos que su uso continuará expandiéndose a medida que más instituciones traten a pacientes cada vez más difíciles en el período perioperatorio, así como a aquellos con exacerbaciones dolorosas de la enfermedad, mientras intentan combatir la epidemia de opiáceos.

Se necesita más investigación para perfeccionar los criterios de selección para el tratamiento del dolor agudo y la posible prevención del dolor crónico, para determinar la dosis ideal y el régimen de tratamiento que incluya la administración conjunta de ketamina con opiáceos y adyuvantes, y para comprender mejor los riesgos a largo plazo de la ketamina en pacientes que reciben tratamientos seriados por frecuentes exacerbaciones agudas del dolor.

Bibliografía

1. Cohen SP, Bathia A, Buvanendran A, et al. Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Reg Anesth Pain Med. 2018; 43: 521–546.

2. Wang L, Johnston B, Kaushal A, Cheng D, Zhu F, Martin J. Ketamine added to morphine or hydromorphone patient-controlled analgesia for acute postoperative pain in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Can J Anaesth. 2016;63:311–325.

3. Schwenk ES, Viscusi ER, Buvanendran A, et al. Consensus guidelines on the use of intravenous ketamine infusions for acute pain management from the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Reg Anesth Pain Med. 2018;43:456–466.

4. Joshi GP, Kehlet H. PROSPECT Working Group. Guidelines for perioperative pain management: need for re-evaluation. Br J Anaesth. 2017;119:703–706.

5. Avidan MS, Maybrier HR, Abdallah AB, et al. Intraoperative ketamine for prevention of postoperative delirium or pain after major surgery in older adults: an international,multicentre, double-blind, randomised clinical trial. Lancet. 2017;390:267–275.

6. Jouguelet-Lacoste J, La Colla L, Schilling D, Chelly JE. The use of intravenous infusion or single dose of low-dose ketamine for postoperative analgesia: a review of the current literature. Pain Med. 2015; 16:383–403.

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