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FARMACOGENÉTICA. ¿Sueño o realidad? Mirando al futuro.

Paloma López de Calle.
Servicio de Anestesia y Reanimación. HUA. Vitoria-Gasteiz.

He de confesarles a todos ustedes que soy asidua de la Unidad del Dolor. Ciertos problemas de espalda me hacen ser habitual de sus consultas. Cada cierto tiempo tengo que tomar diversos tratamientos y éstos no siempre tienen el mismo resultado.

Y siempre me he preguntado por qué, si la patología es la misma, y yo siempre soy yo (valga la redundancia), dichos tratamientos no siempre son eficaces o algunas veces me generan efectos adversos y otras no.

Será porque el tipo de dolor y su intensidad no siempre es el mismo, será porque yo no siempre me encuentro igual… El caso es que he soñado cuando acudo a la consulta a pedir ayuda, que las variables de ese momento se conjuguen y me den una terapia que sea eficaz y sin efectos adversos.

Pensando en si es realmente un sueño o si puede ser una posibilidad a largo plazo, os quiero introducir a partir de este artículo en el mundo de la FARMACOGENÉTICA… Quizá al final podamos saber si mis sueños, sueños son o hay algo de verdad en ellos…

MEMORIA HISTÓRICA

La primera observación escrita relacionada con la Farmacogenética se remonta al año 510 a.c, cuando Pitágoras observó que la ingesta de habas producía en algunos individuos una reacción potencialmente fatal. Con el tiempo se reconoció que dicha reacción se trataba de una anemia hemolítica que aparecía en individuos con deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH).

Fueron Watson y Crick los que publicaron la estructura de la molécula del ADN. Este hecho supuso un hito en la historia del conocimiento y marcó el inicio del proceso de descubrimientos en los campos de Biología y Medicina. (1).

Pero no fue hasta los años 50 cuando la Farmacogenética se estableció como campo de estudio, al tomar diversos investigadores en consideración que algunas reacciones adversas a medicamentos podían estar causadas por variaciones en la actividad enzimática genéticamente determinadas.

Así, en 1961, el estudio de los niveles plasmáticos de Isoniacida activa y la respuesta al tratamiento permitió identificar a aquellos pacientes con tuberculosis que eran acetiladores rápidos y necesitaban dosis más altas de tratamiento, de aquellos acetiladores lentos que con mayor frecuencia presentaban efectos adversos. (2)

En 1962 Werner Kalow estudió los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos en europeos y asiáticos, evidenciando diferencias interétnicas muy significativas, vinculadas a causas metabólicas, comenzando así a surgir la farmacogenética, término que fue introducido en 1959 por Fredich Vogel en 1959.

En 1990 una iniciativa de los Institutos Nacionales de la Salud y el Ministerio de Energía de EEUU propició el inicio del Proyecto del Genoma Humano, marcándose los siguientes objetivos: (3)

.- Identificar todos los genes del ADN humano.

.- Determinar las secuencias de los 3 billones de pares de bases del ADN humano.

.- Almacenar esta información en bases de datos.

El 14 de Abril de 2003 se anunció por parte del International Genome Project (https://www.genome.gov/) que se había alcanzado el último de los objetivos y en 2004 se presentaron los datos al 99%. (4).

ACLARANDO CONCEPTOS (5)

.- Farmacogenética:Se refiere al estudio de la variación genética y a su efecto en la respuesta farmacológica.

.- Farmacogenómica: Se refiere al estudio de todo el espectro de genes farmacológicamente relevantes, sus variaciones genéticas y cómo éstas interaccionan y afectan a la respuesta farmacológica final.

.- Medicina Personalizada: Consiste en adaptar los tratamientos a cada paciente, en base al perfil molecular y genético del individuo.

.- Genómica funcional: Encontrar la función de cada uno de los genes secuenciados, su asociación con las enfermedades y cómo podemos utilizarlos para prevenir o curar las patologías.

.- Bioinformática: La ingente cantidad de datos que se derivan del Proyecto Genoma constituye el proceso de acumulación de información más rápido en la historia de la humanidad, desarrollándose esta disciplina, que se encarga de almacenarlos y exportarlos adecuadamente.

GENÉTICA Y RESPUESTA TERAPÉUTICA

La experiencia en la práctica clínica nos revela que la administración de un mismo medicamento a diferentes pacientes, a las dosis de prescripción recomendadas, produce respuestas distintas y posible toxicidad. Así, todos los medicamentos tienen efectos adversos potenciales que no aparecen en todos los pacientes tratados (6).

Las causas de dicha variabilidad las podemos clasificar en dos grupos:

a) Causas genéticas: A pesar de que el efecto de un fármaco conlleva un fenotipo complejo que depende de muchos factores, la herencia tiene una influencia importante en el efecto de dicho fármaco y la tolerancia del paciente al mismo. La genética interviene en el 20-95% de la variabilidad en la disponibilidad de un fármaco y sus efectos.

b) Causas no genéticas: Factores genéticos muy variados tienen la capacidad de condicionar la respuesta terapéutica de los pacientes. Estos factores varían a lo largo de la vida de la persona, a diferencia de los genéticos, que suelen permanecer estables.

VARIACIONES GENÉTICAS DE IMPORTANCIA (7)

Desde hace aproximadamente un siglo se conocen ejemplos de variabilidad genética de la expresión de enzimas que pueden condicionar la acción o la toxicidad de un fármaco (8). Sin embargo, la expansión de este tipo de estudios se encuentra limitada porque para la mayoría de los fármacos no existe una sola fuente de variabilidad intrínseca, y por lo tanto, el impacto de la variación genética de una sola enzima sobre la amplitud total del efecto es, en general, modesto.

La variabilidad de la expresión de los transportadores, las enzimas metabolizadoras o los receptores es, en consecuencia, multifactorial, pero depende principalmente de factores genéticos.

Entre estos factores hereditarios existen distintos tipos de variantes genéticas posibles, que pueden involucrar porciones relativamente extensas del ADN. De entre todas ellas, son los polimorfismos de nucleótido único (SNP) las más estudiadas.

*** SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHIMS O SNP:
Son el tipo de variación genética más común, estimándose que existen 10 millones de SNP en el genoma humano. Son el resultado de la variación de un solo nucleótico en la secuencia de ADN entre miembros de una misma especie.

Los SNP pueden clasificarse en:
.- Sinónimos: No cambian el animoácido que formará la proteína
.- No sinónimos: Cambian el aminoácido que formará la proteína
.- Funcionales: Alteran la expresión del gen o la función de la proteína codificada
.- No funcionales: No alteran la expresión del gen o la función de la proteína codificada.

Se considera que un gen es polimórfico cuando presenta variaciones en su secuencia y estas variantes tienen una frecuencia mayor al 1% en la población. Sin embargo, sólo una ínfima minoría de SNP parece tener algún impacto en la cinética o dinámica de los fármacos (9).

*** INSERCIONES/ DELECIONES (INDEL):
Implican a un solo nucleótido. Son de gran importancia cuando se encuentran en regiones codantes porque pueden alterar la transcripción del gen.

*** VARIACIÓN EN EL NÚMERO DE COPIAS (CNV):
Son vastas regiones del código genético que están duplicadas o suprimidas.

APLICACIÓN CLINICA

El desarrollo de la farmacogenómica ha permitido conocer cómo las variaciones en la estructura de un gen están ligadas a la función de éste, y así, por qué ciertos pacientes responden distinto que otros a la administración de un mismo fármaco.

Una de las áreas que mayor interés ha suscitado ha sido el complejo del citocromo p450, dado que el 80% de los fármacos prescritos son sustratos de isoenzimas de este complejo, varias de los cuales son reconocidamente polimórficas (10).

En la transición entre la farmacogenética y la farmacogenómica, existen diversas áreas de atención:

.- Enzimas metabolizadoras de fase I y II:
El metabolismo convierte fármacos en metabolitos más hidrosolubles o también profármacos en productos activos, dado incluso lugar a compuestos más tóxicos. Por ello, un polimorfismo o una diferencia en la expresión génica puede llevar a una disminución en la actividad de la enzima codificada por dicho gen, que ocasione una gran toxicidad en fármacos con índice terapéutico estrecho o una disminución en la eficacia de medicamentos que requieren ser metabolizados para ser activos.

Existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos en humanos (11).

.- Transportadores:
El estudio de los transportadores se ve limitado por la escasez de sustratos e inhibidores específicos y por la ausencia de parámetros farmacocinéticos que reflejen de manera adecuada la funcionalidad de estos compuestos.

.- Dianas de acción:
El estudio de polimorfismos en genes que regulan la expresión de sitios de acción de fármacos es potencialmente tan diverso como las familias de fármacos disponibles.

APLICACIÓN CLÍNICA EN ANESTESIA

Las bases de la farmacogenómica se han ido aplicando progresivamente a los diversos campos de la Medicina, y, entre ellos, al campo de la Anestesiología y Terapia del Dolor.

Por ejemplo, existen fármacos habitualmente utilizados en nuestra práctica diaria en los que ya existen recomendaciones en cuanto a su uso (12).

GENOTIPIFICACIÓN

Para poder tipificar todos aquellos genes de interés han surgido técnicas novedosas, automatizadas y en muchos casos miniaturizadas, que permiten el análisis de miles de genes a la vez en una estación de trabajo, técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ingeniería recombinante, etc.

Mención especial merece el desarrollo de las micromatrices, destacadas por la revista Science como uno de los avances científicos más importantes en el año 1998 (13).

LIMITACIONES DE LA FARMACOGENÓMICA

Más allá del desarrollo de subestudios en poblaciones con alguna característica demográfica particular, hace poco tiempo que la FDA ha comenzado a requerir información sobre las vías metabólicas específicas e isoenzimas involucrados en procesos farmacocinéticos para la aprobación final de nuevos fármacos (14).

La obligatoriedad de presentación de los datos genéticos podría determinar una limitación en la utilización del fármaco, a través de la recomendación de exclusión de una subpoblación específica de pacientes.

Por otro lado, la complejidad de las interacciones multigénicas y la influencia del ambiente muchas veces hace difícil trasladar los hallazgos genéticos a la práctica clínica. (15).

Se acepta que el resultado costo-efectividad de los análisis genéticos depende de la ventana terapéutica y de la magnitud de la variabilidad interindividual de la respuesta al fármaco. Así, la selección de los escenarios con mayor impacto es un aspecto crucial.

FARMACOGENÉTICA. ¿SUEÑO O REALIDAD?

A la vista de todo lo expuesto en el artículo, me pregunto si debo seguir soñando con mi régimen ideal de tratamiento, o es una simple quimera…

La evidencia existente indica que en una proporción significativa de pacientes (30%-60%), diversos fármacos muestran ausencia de eficacia clínica, lo que resulta de un fallo en el tratamiento y un aumento de costes.

El desarrollo de una terapia personalizada pasará por identificar todos los factores implicados en la exposición, eficacia y toxicidad, entre los cuales, la farmacogenética es, tal vez, el más importante, pero no el único de ellos (16).

De esta manera, la farmacogenómica es un instrumento útil para la identificación de dosis ideales del fármaco para cada paciente, reduciendo reacciones adversas y mejorando su eficacia. Gracias a ella, nos habremos acercado más a la premisa de “tratar a pacientes, no a enfermedades”.

BIBLIOGARFÍA:

1.-Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids. Nature. 1953; 171:737-8.

2.- Andrea M. Trescot. Genetics and implications in perioperative analgesia. Best Practice and research clincial anaesthesiology 2014: 153-166.

3.- Ommen GJB, Bakker E, Dunnen JT. The human genome Project and the future of diagnostics, treatment and prevention. Lancet 1999; 354; Suppl 1:SI5-10.

4.- International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature. 2004; 431:931-45.

5.- Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics in the clinic. Nature 2015;526:343-50.

6.Lubomirov R., Telenti A. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008; 26 Supl 6:4-9.

7.- Burdett T, Hall P, Hastings E. et al. The NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association estudies. Avaible at<. www.EbiAcUk/Gwas 2018:v1.0.

8.-Waldo H. Bellso, Maria A. Redal. La farmacogenómica y el camino hacia la medicina personalizada. Medicina 2010; 70;265-274.

9.– Leucuta SE, Vlse L. Pharmacokinetics and metabolic drug interactions. Cirr Lin Pharmacol 2006, 1: 5-20.

10.-Zanger UM, Turpeinen M, Klein , et al. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes p450 involved in drug biotransformatio. Anal Bioanal Chem 2008; 392:1093-108.

11.-wilkinson GR. Pharmacokinetics: the inherited basis for interindividual differences in drug absorption, distribution and elimination. En : Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman and Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. New York: MacGraw-Hill; 2001. P 3-29.

12.-Alan D. Kaye, Thomas Mahakian, and col. Pharmacogenomics, precision medicine, and impllications for anesthesia care. Best practice and research clinical Anaesthesiology. 2018; 32. 61-81.

13.-Bloom FE. Breakthroughs 1998. Science 1998; 282: 2193.

14.- US Food and Drug Aministration, Center for Drug Evaluation and research. Guidance for Industry: International Conference on Harmonisation document ICH-E4, dose-response information to support drug registration En: http://fda.gov/cder/guidance/iche4.pdf. 2009.

15.- Relling MV, HoffmanJM. Should pharmacogenomic studies be rquired for new -drug approval? Clin :Pharmacol Ther 2007; 82:425-8.view and clinical practice. Clin Pharmacol Ther 2008;

16.- Huang SM, Temple R. Is this drug or dose for you? Impact and consederation of ethic factors in global drug development, regulatory review and clinical practice Clin Pharmacol Ther 2008; 84:287-94.

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