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Colaboradores del Ensayo WOMAN. Efecto de la administración precoz de ácido tranexámico sobre la mortalidad materna, histerectomía y otras morbilidades en la hemorragia postparto.

Roque Guillén Casbas y Arantza Artetxe Andrés.
Servicio de Anestesia y Reanimación. Complejo Hospitalario de Navarra

ORIGINAL:
WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 389: 2105–16.

INTRODUCCIÓN
La hemorragia postparto (HPP) es la principal causa de morbimortalidad materna, especialmente en el tercer mundo [1,2]; no así en el primer mundo. Constituye, a su vez, un indicador de calidad de cuidados maternos y del bienestar de la mujer.
Durante el parto, y después del alumbramiento de la placenta, la pared uterina sufre una secuencia de cambios fisiológicos y hemostáticos para reducir el sangrado: contracción miometrial, activación masiva de factores de coagulación y activación paralela de la fibrinolisis. Ambos sistemas (coagulación y fibrinolisis) tratan de mantener un equilibrio dinámico a favor de la homeostasis vascular [3].
Está ampliamente demostrado que, en cirugía ortopédica y transplante hepático, la administración profiláctica de ácido tranexámico (TXA) disminuye tanto la pérdida sanguínea, como los requerimientos transfusionales sin provocar aumento de complicaciones trombóticas. El ensayo CRASH-2, en el paciente traumático, corrobora estos resultados [4]. El uso de TXA también está incluído en múltiples protocolos de cirugía cardíaca.
Una reciente revisión Cochrane concluía que el TXA puede prevenir la HPP y disminuir la transfusión en el parto vaginal y en la cesárea, pero advierte del escaso tamaño de las muestras y la pobre calidad metodológica de los estudios [5]. Existen muy pocos estudios, hasta el momento, que valoren la eficacia del TXA como tratamiento de la HPP [6,7].
La paciente gestante presenta un estado protrombótico, especialmente en el tercer trimestre y en el postparto. Así, ya en 2012, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó el uso de TXA endovenoso (e.v) en el tratamiento de la HPP primaria, ante la falta de control del sangrado con uterotónicos o en caso de sospechar un origen traumático [8]. Debido a la escasa calidad metodológica de los trabajos publicados, la OMS inició en 2010 el ensayo multicéntrico WOMAN cuyo objetivo era valorar el beneficio de la administración precoz de TXA en la HPP.

METODOLOGÍA
WOMAN (World Maternal Antifibrinolytic) es un ensayo clínico placebo-control randomizado doble ciego multicéntrico (193 hospitales, 21 países) en el que se reclutaron 20060 pacientes de ≥16 años diagnosticadas de HPP entre marzo de 2010 y abril de 2016.
Inicialmente fueron reclutadas 15.000 pacientes con HPP que fueron aleatorizadas en dos grupos: el primero recibiría 1g de TXA en el contexto de una HPP, con la posibilidad de repetir 1g si la hemorragía persistía más de 30 minutos o si reaparecía en las primeras 24 horas del puerperio. Frente al segundo grupo que recibiría placebo.
Se consideró HPP la hemorragia >500 ml (en parto vaginal) o > 1000 ml (tras cesárea), o cualquier pérdida hemática asociada a inestabilidad hemodinámica. Como en un porcentaje de pacientes coincidía el momento de la aleatorización con la decisión de histerectomía (HT), hubo que ampliar la muestra a 20.021 pacientes para compensar el efecto del fármaco en la tasa de HT.
La variable principal fue la incidencia de muerte de cualquier causa o de HT en los primeros 42 días del inicio de la aleatorización. Las variables secundarias fueron: HT u otras intervenciones quirúrgicas para control del sangrado, complicaciones tromboembólicas (infarto agudo de miocardio, accidente vascular cerebral, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda), complicaciones médicas y eventos adversos, la valoración de la calidad de vida y eventos tromboembólicos en recién nacidos alimentados con leche materna.

RESULTADOS
De las 483 muertes recogidas, 346 fueron por sangrado. La muerte por sangrado presentó una disminución significativa en el grupo TXA vs grupo placebo (RR 0.81, IC95% 0.65–1, p=0.045; tras ajustarlo por riesgo inicial RR=0.78, IC95% 0.62-0.98, p=0.03). Esta diferencia fue más significativa en el subgrupo en el que el TXA fue administrado dentro de las 3 primeras horas postparto (RR 0.69, IC95% 0.52–0.91, p=0.008). También se encontró menor tasa de laparotomías para control del sangrado en grupo TXA. Respecto al resto de variables estudiadas el TXA no resultó ser un factor protector: no disminuyó la mortalidad por otras causas, ni la tasa de HT (RR 1.02, IC95% 0.88-1.07, p=0.84), ni la incidencia de muerte o de HT a los 42d (RR 0.97, IC95% 0.87-1.09, p=0.65). Tampoco los eventos adversos se vieron influídos por la administración de TXA.

DISCUSIÓN
1.- Los resultados del estudio apoyaron claramente la administración precoz (3 primeras horas) de TXA en la HPP, sin embargo, debemos realizar algunas matizaciones:

  • La mayoría de centros participantes en el estudio fueron hospitales secundarios o terciarios que pertenecen a países en vías de desarrollo (de éstos la mayoría de Nigeria, Pakistán y Uganda), cuyos sistemas sanitarios podrían ser deficitarios tanto desde el punto de vista médico, como en cuanto a recursos tecnológicos (acceso inmediato a packs de transfusión masiva, personal médico especializado, recuperadores de sangre, disponibilidad de radiología intervencionista o de unidad de cuidados intensivos), o incluso presentar una población con mayor morbilidad asociada (anemia). Prueba de ello es que la mortalidad global del estudio (2,41%) es superior a la publicada en países desarrollados (alrededor 10 muertes/100.000 embarazos en UK) [9]. El hecho de que no se empleasen otros uterotónicos potentes como el carboprost o la carbetocina también es un factor a tener en cuenta (pues a día de hoy en nuestro país su uso se halla dentro de los protocolos).
  • En segundo lugar, la disminución del 0,5% (del 1,7 al 1,2%) de la mortalidad por sangrado con el uso precoz (<3h) del TXA sugirió que, aún no siendo tal diferencia clínicamente muy relevante (correspondería a un NNT de 250), adquirió significación estadística debido al gran tamaño muestral. Además, el amplio intervalo de confianza obtenido [RR=0,69; IC95 (0,52-0,91); p=0.008] resta algo de fuerza a los resultados obtenidos.
  • La baja incidencia de mortalidad por sangrado en los países desarrollados (0,54 muertes/100.000 embarazos) [9], hace que sea difícil realizar un estudio con muestra suficiente para demostrar el beneficio del tratamiento del TXA en la HPP, y mucho menos en el contexto de profilaxis. El NNT sería mucho más alto, por lo que cabría esperar una mayor disminución en la morbilidad (pérdida hemática, tasa transfusión, etc.) que en la mortalidad. Además, la causa más probable de muerte en hemorragia obstétrica podría diferir entre países de ingresos medios o bajos (shock hipovolémico) e ingresos altos (complicaciones asociadas como FMO, TRALI, SDRE o sepsis).
  • El estudio no resolvió la controversia existente sobre la dosis y momento óptimo de administración. La validez interna del estudio pudo verse afectada por no cuantificar la pérdida sanguínea, ni describir los tipos de componentes sanguíneos administrados, la gravedad de la hemorragia o de la coagulopatía o el tiempo del cese de la hemorragia; no pudiéndose determinar la contribución del TXA a la tasa de supervivencia.
  • 2.- Por las limitaciones citadas anteriormente, muchos autores refieren que los resultados del estudio no tienen validez externa para ser aplicados a hospitales procedentes de países con altos ingresos (EE. UU, Europa entre otros). Y abogan por el uso no rutinario de TXA e.v para el tratamiento de la HPP.

    3.- Aunque está bien descrita una activación precoz de la fibrinolisis en situaciones de lesión tisular importante (atonía, abruptio, placenta ácreta), o incluso aumento del activador tisular del plasminógeno en la primera hora tras la expulsión de la placenta, se desconoce por el momento si la hiperfibrinolisis es un agente causal, o el grado en que contribuye en la HPP severa (o que amenaza la vida) [2,10]. La plasmina, diana del TXA, participa en los procesos de inflamación, angiogénesis y curación de la herida. Por lo tanto, la aplicación del tromboelastrograma posiblemente permita, en un futuro próximo, la monitorización de la fibrinolisis (hipo o hiperfibrinolisis o fibrinolisis fisiológica) en la HPP de la gestante; de esta manera, valorar el efecto y la conveniencia del TXA, como se está empezando a hacer en el paciente politraumatizado [11].

    4.- Un resultado muy favorable del estudio es que la administración de TXA a bajas dosis parece segura y no aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas, como queda reflejado en anteriores publicaciones [2]. Respecto a la toxicidad renal, el estudio EXADELI (con 144 pacientes) encontró que el uso de altas dosis de TXA (dosis carga 4g en 1 hora + 1g/h durante 6h) para el tratamiento de HPP tan solo se asociaba a manifestaciones adversas transitorias leves (náuseas y vómitos). Sin embargo, el estudio no tuvo potencia suficiente para detectar eventos adversos severos, cuya valoración además se limitó a las 6 primeras horas [7]. Por otro lado, el grupo de trabajo francés Frimat et al. reportan una casuística de 18 pacientes diagnosticadas de HPP severa con necrosis cortical renal secundaria. Éstas habían recibido altas dosis de tranexámico (dosis carga media 1,8g + PC 0,5-1g, dosis acumulativa media 5,35g+/- 3,5 en las primeras 24 horas) [12]. Y sugieren que la inhibición prolongada de la fibrinólisis puede ser perjudicial en situaciones que alteran seriamente el endotelio (hemorragia masiva, CID, uso fibrinógeno y coagulopatía compleja del embarazo).

    5.- El TXA, administrado a dosis habituales, no aumenta el riesgo de convulsiones en embarazadas [13 ]. A pesar de ello, sí se han descrito varios casos de convulsiones, coma o muerte en relación a su administración vía intratecal (por confusión con otras medicaciones) [14,15]. El TXA atraviesa la barrera placentaria, pero no están descritos casos de efectos adversos neonatales en la bibliografía [2,13].

    6.- Gran parte de mortalidad maternal en el mundo tiene lugar en escenarios no hospitalarios (en domicilio o centros con pobres recursos médicos). Lugares en los cuales la administración de TXA endovenoso puede no ser posible, por lo que serían necesarios estudios clínicos que valoren la eficacia del TXA administrado por otras vías.

    CONCLUSIONES
    1.- El TXA, a dosis bajas (≤2gr/24h), tiene un buen perfil de seguridad. Por ello, y por los resultados del estudio WOMAN, la OMS ha decidido incluir el uso de TXA en las últimas guías de recomendación (noviembre de 2017): ampliando su recomendación a toda HPP, ya sea por parto vaginal o cesárea, e independientemente que el sangrado sea por trauma del tracto genital o por otras razones (atonía uterina), salvo que exista contraindicación para el tratamiento antifibrinolítico (eg evento tromboembólico durante gestación). La definición de HPP y dosis de TXA son las mismas que las descritas en el estudio WOMAN: 1g a pasar en 10 minutos, repitiendo una segunda dosis de 1g si el sangrado continua después de 30 min o si reaparece en las primeras 24 horas después de la primera dosis.
    Además, en base al análisis de datos procedentes de un metaanálisis [17] y del estudio CRASH-2 [4 ], recomienda administrarlo lo antes posible y advierte que una demora en su administración más allá de las 3 horas, no aporta beneficio, pudiendo ser incluso perjudicial.

    2.- Es importante recordar que el tratamiento principal de la HPP es la contracción del útero, la resucitación hemostática y las intervenciones médicas o quirúrgicas (en los casos indicados). El TXA se considera un adyuvante, pero no pieza angular.

    3.- El resultado del estudio no resuelve la controversia de si se debe administrar o no TXA en centros hospitalarios que disponen de recursos avanzados para el manejo de la HPP. Sin embargo, representa un documento de trabajo importante del que partir investigaciones en curso y futuras [18]. También es necesaria una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el sistema de coagulación de la gestante. Todo ello hará que posiblemente seamos capaces en el futuro de seleccionar que subgrupos de pacientes se beneficien claramente del tratamiento antifibrinolítico.

    BIBLIOGRAFIA
    1.- Recent Advances in the Management of Major Postpartum Haemorrhage – A Review. Rani PR, Begum J. J Clin Diagn Res. 2017 Feb;11(2):QE01-QE05.

    2.- Tranexamic Acid for the Management of Obstetric Hemorrhage. Pacheco LD, Hankins GDV, Saad AF, Costantine MM, Chiossi G, Saade GR. Obstet Gynecol. 2017 Oct;130(4):765-769.

    3.- Tranexamic acid for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. Sentilhes L1, Lasocki S2, Ducloy-Bouthors AS3, Deruelle P4, Dreyfus M5, Perrotin F6, Goffinet F7, Deneux-Tharaux C8. Br JAnaesth. 2015 Apr;114(4):576-87

    4.- CRASH­2 Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH­2): a randomised, placebo­controlled trial. Lancet 2010; 376: 23–32.

    5.- Tranexamic acid for preventing postpartum hemorrhage. The Cochrane Database Systematic Review 2015, Issue 6. Art. No.: CD007872. Novikova N, Hofmeyr G, Cluver C

    6.- (2017) The effect of tranexamic acid on blood loss and maternal outcome in the treatment of persistent postpartum hemorrhage: A nationwide retrospective cohort study. PLoS ONE 12(11): e0187555. https://doi.org/10.1371/journal.
    pone.0187555. Gillissen A, Henriquez DDCA, van den Akker T, Caram-Deelder C, Wind M, Zwart JJ, et al.

    7.- Highdose tranexamic acid reduces blood loss in postpartum haemorrhage. Ducloy-Bouthors A-S, Jude B, Duhamel A, et al .Crit Care. 2011;15(2):R117.

    8.- WHO. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. Geneva: World Health Organization, 2012

    9.- Confidential Enquiry into Maternal Death UK 2016. 2012-2014

    10.-. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activator inhibitors. Kruithof EK, Tran-Thang C, Gudinchet A, et al Blood 1987;69: 460–66.

    11.- Tranexamic acid: is it about time? www.thelancet.com Published online November 7, 2017

    12.- Renal Cortical Necrosis in Postpartum Hemorrhage: A Case Series. Frimat M, Decambron M, Lebas C, et al. Am J Kidney Dis 2016;68:50-7.

    13.- Prophylactic tranexamic acid in parturients at low risk for post-partum haemorrhage: systematic review and meta-analysis.. Acta Anaesthesiol Scand 2014; 58: 1075–1085

    14.- Death after an inadvertent intrathecal injection of tranexamic acid. Anesth Analg. 2007 Jan;104(1):241-2.

    15.- Convulsions and refractory ventricular fibrillation after intrathecal injection of a massive dose of tranexamic acid. Anesthesiology. 2003 Jan;98(1):270-2

    16.- WHO. WHO recommendation on tranexamic acid for the treatment of postpartum haemorrhage. Geneva; World Health Organization, 2017.

    17.- Impact of treatment delay on the effectiveness and safety of anti-fibrinolytics in acute severe haemorrhage: an individual patient data meta-analysis in 40 138 bleeding patients.- Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K, Shakur H, Ageron F-X, Roberts I.. Lancet 2017

    18.- Protocol for a pilot, randomised, doubleblinded, placebo-controlled trial of prophylactic use of tranexamic acid for preventing postpartum haemorrhage (TAPPH-1). Asim Alam,1,2 Ameya Bopardikar,1 Shelly Au,1 Jon Barrett,3 Jeannie Callum,4 Alex Kiss,5 Stephen Choi1. PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187555 November 6, 2017

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