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APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA DEXMEDETOMIDINA. ¿ESTAMOS ANTE UNA REVOLUCIÓN FARMACOLÓGICA?

Iratxe González Mendibil.
Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Galdakao-Usánsolo. Bizkaia.

1. INTRODUCCIÓN:
La dexmedetomidina es un agonista selectivo alfa-2 adrenérgico, al que se atribuyen propiedades sedantes, hipnóticas, ansiolíticas, simpaticolíticas y analgésicas [1-4].

Fue aprobada en la práctica clínica por la FDA en 1.999 como un sedante intravenoso de corta duración para sedaciones en unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, no ha sido hasta el año 2.011 cuando la agencia europea del medicamento (EMEAS) y la agencia española del medicamento (AEMPS) elaboraron un informe técnico positivo para su comercialización en España, bajo el nombre comercial de Dexdor® para solución en perfusión.

Mucho se ha publicado sobre sus propiedades farmacodinámicas. Sabemos que la sedación e hipnosis se originan gracias al efecto que ejercen en los receptores del locus coeruleus, al aumentar la liberación GABAérgica. El efecto analgésico se produce a través de los receptores alfa-2 situados tanto en el locus coeruleus como en la médula espinal y el efecto simpaticolítico a través de la disminución de la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas [5-9].

Por otra parte, presenta una farmacología muy ventajosa. A nivel respiratorio, los cambios en la ventilación parecen similares a los observados durante el sueño fisiológico y son ante todo un descenso del volumen corriente, con un escaso cambio en la frecuencia respiratoria. La cardioprotección conferida por la dexmedetomidina está mediada por la modulación del sistema nervioso autónomo. La disminución de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial observadas durante su uso evitan el desequilibrio entre aporte y demanda de oxígeno miocárdico [10-12]. Igualmente, se le asocia un efecto neuroprotector durante episodios de isquemia y atenúa el deterioro neurocognitivo postanestésico caracterizado por delirio y agitación [13-16]. En el postoperatorio mantiene la motilidad del intestino, evita náuseas y vómitos, al igual que el temblor, y se le atribuye un efecto renal protector [9].

2. INDICACIONES CLÍNICAS:
Actualmente se contemplan dos únicas indicaciones terapéuticas en ficha técnica:

2.1. Para la de pacientes adultos en la UCI que no requieran un nivel de sedación más profundo que despertarse en respuesta a la estimulación verbal (correspondiente a un grado de 0 a -3 en la Escala de Sedación y Agitación de Richmond (RASS)). Únicamente para uso hospitalario. Debe ser administrado por profesionales sanitarios expertos en el manejo de pacientes que requieren cuidados intensivos [17,18].

POSOLOGÍA: los pacientes que ya se encuentran intubados y sedados pueden cambiar a dexmedetomidina con una velocidad de perfusión inicial de 0,7 microgramos/kg/h, que luego puede ajustarse gradualmente dentro del rango de dosis de 0,2 a 1,4 microgramos/kg/h con el fin de alcanzar el nivel deseado de sedación. No se debe exceder la dosis máxima de 1,4 microgramos/kg/h. No existe experiencia en su uso durante más de 14 días.

Las REACCIONES ADVERSAS notificadas de manera más frecuente con la dexmedetomidina en la UCI son hipotensión, hipertensión y bradicardia, que ocurren en el 25%, 15% y 13% de los pacientes, respectivamente. La hipotensión y la bradicardia también fueron las reacciones adversas graves más frecuentes, ocurriendo en el 1,7% y el 0,9%, respectivamente.

2.2. Para la sedación de pacientes adultos no intubados, antes de y/o durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos que requieren una sedación, por ejemplo para de procedimientos / sedación consciente. Debe ser administrado solamente por profesionales sanitarios expertos en el manejo anestésico de pacientes en quirófano o durante procedimientos diagnósticos. Los pacientes deben estar continuamente monitorizados por personal que no participe en los procedimientos diagnósticos o quirúrgicos [19,20].

POSOLOGÍA: inicio de la sedación con una perfusión de carga de 1,0 microgramo/kg durante 10 minutos. Para procedimientos menos invasivos como la cirugía oftálmica, una perfusión de carga de 0,5 microgramos/kg administrados durante 10 minutos puede ser adecuada. Mantenimiento de la sedación: la perfusión de mantenimiento se inicia generalmente a 0,6-0,7 microgramos/kg/hora y se ajusta para conseguir el efecto clínico deseado con dosis que oscilan de 0,2 a 1 microgramo/kg/hora. Se debe ajustar la tasa de la perfusión de mantenimiento para conseguir el nivel de sedación deseado.

Las REACCIONES ADVERSAS más frecuentes reportadas en este contexto son:
Hipotensión (55% frente a 30% en el grupo placebo con midazolam y fentanilo de rescate).
Depresión respiratoria (38% frente a 35% en el grupo placebo con midazolam y fentanilo de rescate).
Bradicardia (14% frente al 4% en el grupo placebo con midazolam y fentanilo de rescate).

En enero de 2.019 la AEMPS ha incorporado la siguiente información de seguridad: “Dexmedetomidina puede inducir hipertermia que puede ser resistente a los métodos tradicionales de enfriamiento. El tratamiento con dexmedetomidina se debe interrumpir en caso de fiebre de origen desconocido sostenida y su uso no se recomienda en pacientes susceptibles a la hipertermia maligna”.

3. LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN:
Fuera de ficha técnica, son muchos los estudios que se han publicado para demostrar su utilidad en diferentes contextos clínicos. Su favorable farmacodinamia y amplio perfil de seguridad, le convierten en un fármaco de interés para la práctica habitual. Tras realizar una búsqueda sistemática en PubMed, MEDLINE, EMBASE y Cochrane, a continuación se detallan las principales líneas de desarrollo:

3.1. PEDIATRÍA:
Se trata de uno de los principales focos de interés, y resultado de multitud de ensayos clínicos y metaanálisis. En la población pediátrica se ha administrado VÍA INTRANASAL , produciendo una SEDACIÓN mayor que con midazolam oral con una similar cooperación, siendo esta vía efectiva, bien tolerada y conveniente. Aunque el inicio de la sedación es más rápido con midazolam, con dexmedetomidina se logra una mayor satisfacción con la sedación, menor necesidad de rescate analgésico, agitación, vómitos y temblores en el período postoperatorio inmediato; además, la tensión arterial media y la frecuencia cardíaca se mantuvieron más estables durante los períodos intra y postoperatorios [21-25].

Existen estudios en los que se ha confirmado la utilidad de la sedación en niños para resonancia magnética o tomografía computada sin presencia de efectos adversos [26-28], en intervenciones no invasivas, como colocación de catéteres o férulas [29], al igual que en procedimientos de anestesia regional [30-33].

Otras revisiones sistemáticas muestran que la dexmedetomidina puede DISMINUIR EL DOLOR postoperatorio Y EL CONSUMO DE OPIOIDES en algunos pacientes pediátricos [34,35].

Una revisión sistemática de la Cochrane del 2014 comparó los efectos de la sedación con sevofluorano versus otras alternativas, en unidades de reanimación postquirúrgicas pediátricas, sobre la incidencia de AGITACIÓN O DELIRIO DE EMERGENCIA. Se concluye que diversas alternativas de sedación al sevofluorano, entre las que se incluye la dexmedetomidina, reducen el riesgo de agitación de emergencia [36]. Otros metaanálisis demostraron que la dexmedetomidina es eficaz en la reducción de la incidencia de agitación inducida por sevoflurano, comparado con placebo [37,38].

Incluso se ha introducido “off-label” en UCI PEDIATRICAS de Europa y Estados Unidos. En 2016 se publicó una revisión sistemática de estudios que comparan el uso de α-agonistas (clonidina, dexmedetomidina) en sedación de UCI posquirúrgicas, verificando como variable principal el porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de sedación y como secundarias el uso de opioides, la duración de estancia en UCI, la duración de ventilación mecánica y los efectos adversos. De 4.039 registros, se concluye un nivel similar de sedación vs midazolam y más leve vs fentanilo en adolescentes con escoliosis, y un efecto ahorrador de opioide [39].

3.2. REDUCCIÓN DE LA INCIDENCIA DE DISFUNCIÓN COGNITIVA Y PREVENCIÓN DEL DELIRIO POSTOPERATORIO.
Tras analizar 26 estudios clínicos aleatorizados, se concluye que la dexmedetomidina reduce significativamente la incidencia de disfunción cognitiva postquirúrgica. Asimismo, consigue un descenso significativo de los niveles de IL-6 (SMD = -1.31, 95% CI -1.87-0.75, P < .001) y TNF-α (SMD = -2.14, 95% CI -3.14-1.14, P < .001) [40]. Este efecto NEUROPROTECTOR también se ha documentado en cirugía cardiaca [41-43] y en cirugía no cardiaca [44-46]. Incluso recientemente en pacientes ancianos [47].

3.3. PREVENCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS POSTOPERATORIOS.
En un metaanálisis que incluyó más de 2.000 pacientes bajo anestesia general, ha demostrado utilidad en la prevención de náuseas y vómitos comparado con placebo (p<0.00001), reduciendo asimismo el consumo de opioide perioperatorio (p<0.00001). Incluye intervenciones de cirugía general, traumatología, cirugía bariátrica, ginecología, urología, cirugía torácica y oftalmología [48]. Recientes estudios han comfirmado el mismo beneficio clínico en el descenso de la incidencia de naúseas y vómitos en colecistectomías laparoscópicas [49] y craneotomías bajo anestesia general [50], así como en cirugías gineco-obstétricas [51,52].
3.4. EFICACIA Y SEGURIDAD EN EL PACIENTE CRÍTICO.
Un metaanálisis incluyó 1.994 pacientes de 16 estudios clínicos aleatorizados, determinando que la dexmedetomidina reduce la estancia en UCI, duración de ventilación mecánica e incidencia de delirio [53]. Similares resultados se hallaron en 14 estudios aleatorizados que incluyeron más de 3.000 pacientes [54]. Sin embargo, una revisión sistemática de la Cochrane del año 2015 con 1.624 pacientes únicamente verificó la REDUCCIÓN EN LA DURACIÓN DE VENTILACIÓN MECÁNICA, sin demostrar reducción en la tasa de mortalidad ni de incidencia de delirio [55].

En el paciente crítico, recientes publicaciones también han objetivado una REDUCCIÓN estadísticamente significativa EN LA INCIDENCIA DE DELIRIO, aunque no de agitación ni mortalidad [56-59].

3.5. EFICACIA EN EL PACIENTE SÉPTICO.
Debido a su efecto antiinflamatorio, la dexmedetomidina PUEDE REDUCIR LA MORTALIDAD A CORTO PLAZO, sin acortar la estancia en UCI ni el tiempo de ventilación mecánica [60]. Sin embargo, otro estudio que analizó los resultados en 203 pacientes, no ha demostrado la reducción de la mortalidad a corto plazo, ni reducción de los días de ventilación mecánica [61].

3.6. ANESTÉSICO ADYUVANTE EN ANESTESIA ESPINAL.
En 639 pacientes se ha objetivado que, comparado con el fentanilo intradural, la dexmedetomidina PROLONGA LA DURACIÓN DEL BLOQUEO SENSITIVO (mean difference [MD] =27.12; 95% confidence interval [CI] [9.89, 44.34], P<0.01, I2=97%), BLOQUEO MOTOR (SMD =3.64; 95% CI [2.19, 5.08], P<0.01, I2=97%) Y AUSENCIA DE DOLOR (SMD =2.98; 95%00 CI [1.69, 4.27], P<0.01, I2=96%). Asimismo, reduce la incidencia de prurito. Sin embargo, no se han observado diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos [62]. Similares resultados se obtuvieron en otros tres metaanálisis [63-65]. Su administración intravenosa también ha demostrado utilidad en la prolongación de acción de la anestesia espinal [66].
3.7. EFECTO DE LA DEXMEDETOMIDINA PERINEURAL EN BLOQUEOS NERVIOSOS.
Un reciente metaanálisis que incluyó 3.149 pacientes de 46 ensayos clínicos aleatorizados demostró que la combinación de dexmedetomidina con anestésico local INCREMENTA LA ANALGESIA POSTOPERATORIA 5 horas de media. Sin embargo, se asocia a alto riesgo de hipotensión y bradicardia intraoperatoria. Estos resultados se objetivaron tras la realización de: bloqueo interescalénico, supraclavicular, infraclavicular, axilar, femoral, TAP, infraorbitario y subtenoniano [67].

Dos metaanálisis publicados en 2017 concluyeron que la adicción de dexmedetomidina en el bloqueo del plexo braquial se asocia a una PROLONGACIÓN estadísticamente significativa DE LA DURACIÓN DEL BLOQUEO SENSITIVO, MOTOR Y ANALGESIA. También redujo el consumo de morfina oral postoperatorio, mejorando el control del dolor y la satisfacción general. Sin embargo, se objetivó un aumento de la incidencia de bradicardia, hipotensión y duración del bloqueo motor [68,69]. Similares resultados han determinado su utilidad en la realización del bloqueo TAP en cirugía abdominal [70,71].

3.8. EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA DEXMEDETOMIDINA VÍA EPIDURAL.
Dos metaanálisis refieren que la administración de esta medicación como coadyuvante analgésico proporciona una PROLONGACIÓN DE LA DURACIÓN DE LA ANALGESIA (p<0.0001), REDUCCIÓN DE TIEMPO DE BLOQUEO MOTOR (p=0.002) Y DE LA NECESIDAD DE MEDICACIÓN DE RESCATE (p<0.00001). Asimismo, REDUCE EL DOLOR POSTOPERATORIO (p=0.03) sin diferencia significativa en la incidencia de eventos adversos [72,73].

3.9. REDUCCIÓN DE LA NECESIDAD DE OPIOIDES EN EL PERIODO PERIOPERATORIO.
Independientemente de la dosis utilizada, la dexmedetomidina en infusión ha mostrado un ahorro significativo en la necesidad de analgésicos opioides y antieméticos, disminuyendo el tiempo de estancia en la sala de recuperación y la tasa de infusión de propofol para la sedación [74,75]. Logra atenuar significativamente el dolor postoperatorio sin causar depresión respiratoria, inclusive en los pacientes con obesidad mórbida [76]. Esto constituye un gran beneficio, sobre todo en el manejo de los pacientes que consumen opioides de manera crónica, los cuales siempre han sido un desafío debido a su bajo umbral al dolor, tolerancia farmacológica por inducción enzimática y el riesgo de presentar un síndrome de abstinencia [77].

Otros estudios afirman que las estrategias de control de dolor postoperatorio con asociación de opioide y dexmedetomidina han demostrado una disminución significativa del dolor, requerimiento de opioide y eventos adversos asociados a su consumo [78-81].

Una reciente revisión sistemática que incluye 21 estudios aleatorizados con 1.309 pacientes concluyen que el empleo INTRAOPERATORIO de dexmedetomidina reduce la incidencia del dolor en reposo y en las primeras 24 horas, y el consumo de opioides a las 2 y 24 horas del postoperatorio. Asimismo, se evidenció menor incidencia de hipotensión, náuseas y vómitos postoperatorios comparado con remifentanilo [82].

3.10. DOLOR DE DIFÍCIL CONTROL.
En los últimos años se han utilizado diversos medicamentos para el control de dolor en los pacientes que no logran una adecuada analgesia aún con dosis elevadas de opiáceos y AINEs y, entre ellos, la dexmedetomidina ha resultado un fármaco prometedor [83-87].

3.11. INTUBACIÓN EN EL PACIENTE DESPIERTO.
Dos metaanálisis han determinado la EFECTIVIDAD Y BUENA TOLERANCIA de esta medicación, proporcionando buenas condiciones para la intubación con preservación de la permeabilidad de la vía aérea. No obstante, el riesgo de bradicardia e hipotensión es mayor con dexmedetomidina [88,89]. Una revisión sistemática de la Cochrane ya demostró en 2014, tras analizar cuatro ensayos clínicos con 211 participantes, resultados prometedores del fármaco en este contexto [90].

3.12. TRATAMIENTO DE EFECTOS TOXICOLÓGICOS. SÍNDROME DE ABSTINENCIA A ALCOHOL.
Dos revisiones sistemáticas evaluaron el uso de dexmedetomidina en síndromes de abstinencia al alcohol, concluyendo que la dexmedetomidina disminuye las necesidades de benzodiazepina en las 24 horas siguientes al inicio del tratamiento, sin afectar a ninguna otra variable clínica (necesidad de ventilación mecánica, duración de estancia en UCI, o en hospital) [91,92].

3.13. RECUPERACIÓN PRECOZ DE LA MOTILIDAD INTESTINAL.
Incluso un estudio de 60 pacientes en los que se realizó una resección de colon vía laparoscopia mostró que la administración intraoperatoria de dexmedetomidina favorece la recuperación precoz de la movilidad intestinal, manteniendo la estabilidad hemodinámica durante la cirugía [93].

4. CONTRAINDICACIONES:
Debemos recordar que, aunque resulte un fármaco con amplias utilidades en la práctica diaria, existen diversas situaciones clínicas en las que su uso no está indicado:
– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Bloqueo cardíaco avanzado (grado 2 ó 3) en ausencia de marcapasos.
– Hipotensión no controlada.
– Enfermedad cerebrovascular aguda.

5. CONCLUSIONES:
La farmacología de la dexmedetomidina presenta ventajas ya probadas para la utilización en el contexto de la medicina intensiva y anestesiología, pero últimamente se han observado beneficios en otros campos como la medicina del dolor y pediatría, con resultados prometedores. La ventaja de un inicio rápido y una duración de acción corta la convierten en un agente adecuado para la unidad de cuidados intensivos, en los pacientes pediátricos o adultos y procedimientos invasivos o no invasivos.

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